П53 протеин се обично назива "чувар генома" због кључне функције коју има у заштити наше ДНК. Последица абнормалне функције протеина п53 у ћелији, изазване, на пример, генетским мутацијама, је формирање различитих врста неоплазми. Које друге функције протеин п53 игра у ћелији?

п53 протеинтакође познат каоТП53је протеин који се налази у ћелијском језгру сваке ћелије. Протеин п53 се обично назива „чуваром генома“ јер је неопходан у регулацији поправке ДНК и деобе ћелија. Протеин п53 су 1979. године открили Арнолд Левине, Виллиам Олд и Давид Лане. Међутим, први докази о постојању овог протеина сугерисали су резултате експеримената са вирусом СВ40. Мишеви заражени СВ40 имали су нерегулисан протеин који је довео до ћелија рака. Касније је овај протеин коначно идентификован као п53 и сада је један од најпроучаванијих протеина у онкологији. Протеин п53 може постојати у неколико изоформи у ћелији. Укупно је идентификовано око 12 хуманих изоформи протеина п53, на пример п53α, п53β, п53γ, који се разликују по структури.

Протеин п53 - које су његове функције?

П53 протеин се састоји од различитих фрагмената који се називају домени. Сваки од домена има строго дефинисане функције. Централни део је домен који се везује за ДНК, који је одговоран за везивање протеина п53 специфично за секвенцу.

Веома је важно јер протеин п53 функционише као тзв фактор транскрипције који се директно везује за ДНК и контролише експресију кључних ћелијских гена, на пример у вези са поправком ДНК или програмираном смрћу ћелије. Други домени, као што су ТАД1 и ТАД2, налазе се на Н-терминусу протеина п53 и одговорни су за повећање или смањење експресије циљних гена.

Насупрот томе, домени на Ц-терминусу п53 могу да ступају у интеракцију са другим ћелијским протеинима, који заузврат могу регулисати активност самог п53. Ова структура протеина п53 омогућава му да буде „чувар генома“ и да контролише низ молекуларних процеса у ћелији, као што су:

  • активирање система поправке када дође до трајног оштећења ДНК
  • инхибиција раста ћелија задржавањем на Г1/С контролним тачкама током којих долази до препознавања оштећења. Овако заустављена ћелија има више времена да поправи ДНК и тек након поправке наставља свој циклусмобилни
  • започињање програмиране ћелијске смрти, тј. апоптозе, ако се резултирајуће оштећење ДНК покаже немогућим за поправку
  • одржавање нормалних процеса старења ћелија, нпр. реаговање на скраћивање теломера
  • одржавање одговарајућег стања матичних ћелија током живота особе

П53 протеин је класификован као супресор тумора због својих функција против рака, што значи да регулише деобу ћелија, заустављајући ћелије рака да расту и деле.

п53 протеин - механизам деловања

Када је ДНК у ћелији оштећена факторима као што су токсичне супстанце и ултраљубичасти зраци сунчеве светлости, протеин п53 "одлучује" да ли ће ДНК бити поправљена или је оштећење толико озбиљно да цела ћелија треба да се самопоправља уништити.

Ако се ДНК може поправити, п53 протеин активира системе за поправку ДНК. Супротно томе, ако ДНК не може да се поправи, п53 протеин спречава даљу деобу ћелија и покреће апоптозу.

п53 протеин - генетске мутације

Код људи, п53 протеин је кодиран ТП53 геном на кратком краку хромозома 17. Наследне или соматске (доживотне) мутације у ТП53 гену могу изазвати губитак контроле ћелијске деобе и немогућност индуковања апоптозе. Као резултат, оштећење ДНК се може акумулирати у ћелијама, што може довести до неопластичне трансформације.

Више од половине људских карцинома различитог порекла садржи мутације у ТП53 гену. Заузврат, наследне мутације предиспонирају људе на неопластични синдром који се зове Ли-Фраумени.

Већина мутација у гену који кодира протеин п53 јавља се у централном делу протеина, који је домен који се везује за ДНК. Ове мутације првенствено мењају појединачне аминокиселине у протеину п53 које спречавају његово везивање за ДНК.

Шест најчешћих мутација ТП53 код рака су Р175, Г245, Р248, Р249, Р273 и Р282. Осим што ометају везивање ДНК, ове мутације могу дати п53 нове функције и, на пример, повећати инвазивност тумора и његову способност да метастазира.

п53 протеин - и рак

Генетска анализа многих људских карцинома открива фундаменталну улогу п53 протеина у сузбијању развоја рака. Соматске мутације у ТП53 гену су такође пронађене код других врста рака, као што су:

  • лимпхиаки
  • леукемије
  • колоректални рак
  • рак мокраћне бешике
  • рак плућа
  • рак јајника
  • рак грла
  • рак мозга
  • рак костију
  • рак јетре

У некиму случајевима, мутације у гену који кодира протеин п53 могу указивати на лошију прогнозу тумора. На пример, показало се да код рака дојке са мутацијом гена ТП53 тумори имају лошију прогнозу. То значи да су агресивнији, отпорнији на лечење неким лековима против рака и да изазивају чешће рецидиве.

Поред тога, соматске мутације у гену ТП53 налазе се у скоро половини свих карцинома плућа. Рак плућа се може широко класификовати у два типа: карцином плућа малих ћелија и рак плућа не-малих ћелија, на основу величине ћелија. Мали ћелијски карцином плућа скоро увек носи мутације у гену ТП53.

Такође је вредно знати да неки микроорганизми, на пример онкогени вируси, могу утицати на функционисање п53 протеина. Протеин Е6, кодиран хуманим папилома вирусом (ХПВ), везује се и инактивира протеин п53, што доводи до стварања рака грлића материце.

Прочитајте више: Папилома може изазвати рак. Шта је људски папилома вирус?

Протеин п53 - Ли-Фраумени синдром

Иако се соматске мутације у ТП53 гену јављају код многих типова карцинома, Ли-Фраумени синдром се чини да је једини синдром рака повезан са наследним мутацијама у овом гену.

Ли-Фраумени синдром је веома ретка болест у којој наслеђивање само једне нефункционалне копије гена који кодира протеин п53 од ваших родитеља предиспонира вас на бројне карциноме у раном одраслом добу (укључујући рак дојке).

Најмање 140 различитих мутација у ТП53 гену је описано код људи са Ли-Фраумени синдромом.

  • Карценогенеза, или рак
  • Шта је мутација рака?
  • Рак и гени. Наследне неоплазме. Проверите да ли сте у опасности

Категорија:

Онкологија