Помозите развоју веб локације, дељење чланка са пријатељима!

Филаделфијски хромозом настаје као резултат спонтане мутације која се јавља насумично. Откриће Филаделфијског хромозома био је први доказ у историји медицине да је генетика повезана са развојем рака. Шта је Филаделфијски хромозом? Које болести може да прати? Који су ефекти Филаделфијског хромозома?

Филаделфијски хромозомје поремећај у организацији генетског материјала човека, повезан са предиспозицијом за настанак карцинома крви - леукемије. Године 1959. два америчка научника која су радила у Филаделфији проучавала су крвна зрнца пацијената који болују од хроничне мијелоичне леукемије (ЦМЛ). Док су спроводили своје експерименте, приметили су присуство абнормално изграђених, скраћених хромозома. Ова различитост, типична за неке хематолошке карциноме, касније је названа Филаделфијски хромозом.

Како је организован људски генетски материјал? Шта су хромозоми?

Пре него што се позабавимо детаљним описом филаделфијског хромозома, вреди укратко представити исправну организацију људског генетског материјала.

Свака ћелија у нашем телу има генетски код - двоструки ланац ДНК, који садржи све информације неопходне за правилан развој и активност ове ћелије. Није тешко претпоставити да је количина ових информација огромна, што чини ланац ДНК незамисливо дугим. ДНК у овом облику не би имала прилику да се уклопи у ћелијско језгро - тако да мора бити посебно компримована и упакована. Такви чврсто уврнути "снопови" ДНК називају се хромозоми.

Тачно, свака ћелија садржи скуп од 23 пара хромозома за укупно 46 хромозома. У сваком пару, један хромозом је наслеђен од мајке, а други од оца. Последњи пар хромозома се назива полни хромозоми - ово су КСКС хромозоми код жена и КСИ хромозоми код мушкараца.

Сваки хромозом има читав низ гена који се, у зависности од потреба организма, могу активирати или деактивирати у датом тренутку. Који су гени у активираном стању претвара се у тренутну активност ћелије - да ли се умножава у овом тренутку, да ли производи протеине или мирује.

људска ДНК, упакована у хромозоме,је у сталној употреби – стално контролише активност ћелије. Током свакодневних процеса ћелијског језгра, ДНК се може променити и оштетити. Такве промене у генетском материјалу називају се мутације.

Мутацијемогу имати различите величине и последице. Неке мутације минималног опсега често немају никакав утицај на живот ћелије. Велике мутације које мењају структуру целих хромозома називају сеструктурне хромозомске аберације .

Ћелија има читав низ одбрамбених система, чији је задатак да непрестано уклањају мутације које се појављују. Нажалост, због неких фактора (као што је старење или фактори животне средине као што је јонизујуће зрачење), системи за поправку ДНК могу постати неефикасни. У таквој ситуацији, мутација постаје трајна и може довести до развоја генетске болести.

Шта је филаделфијски хромозом?

Филаделфијски хромозом је пример поремећаја структуре хромозома. За њено формирање одговорна је међусобнатранслокација , односно врста мутације у којој се два хромозома ломе и међусобно размењују фрагменте својих кракова.

Филаделфијски хромозом се формира када се размена одвија између хромозома 9 и 22. Реципрочна транслокација доводи до продужавања хромозома 9 и скраћивања хромозома 22.

Као резултат цитогенетског прегледа, присуство Филаделфијског хромозома у ћелијама је шематски означено т (9; 22) (к34; к11) - ова скраћеница означава размену специфичних фрагмената дугих кракова (к) између хромозоми 9 и 22.

Зашто се формира филаделфијски хромозом?

Иако је филаделфијски хромозом генетски поремећај, он није наследан. Филаделфијски хромозом настаје као резултат спонтане мутације која се јавља насумично - није познато зашто се јавља код неких људи, а не код других.

Једини фактор животне средине за који је доказано да је повезан са повећаним ризиком од формирања филаделфијских хромозома (као и других промена генома) је излагање јонизујућем зрачењу.

Филаделфијски хромозом и неопластични процеси

Сада када знамо како се формира филаделфијски хромозом, вреди се запитати: који су ефекти његовог присуства у ћелији? Нажалост, замена фрагмената хромозома, поред промене њиховог изгледа, носи много озбиљније последице.

Овде треба напоменути да се специфични фрагменти генетског материјала преносе између хромозома. У случају Филаделфијског хромозома, БЦР ген се преноси са хромозома 22,у регион АБЛ гена, који се налази на хромозому 9. На тај начин настаје такозвани фузиони ген, односно настаје као резултат спајања два гена.

АБЛ ген припада јединственој групи гена који се називају прото-онкогени. У нормалним условима, његова функција остаје под сталним надзором – ген се стално „пази” да се не би претерано активирао. Комбинација БЦР-АБЛ гена узрокује губитак ове контроле. АБЛ тада постаје онкоген - то јест, ген који доводи до рака.

Новоформирани БЦР-АБЛ ген доводи до континуиране производње протеина који има огроман утицај на активност ћелије. Овај протеин доводи до континуираног, брзог умножавања ћелија које су ван сваке контроле. Поред тога, ове ћелије престају да умиру природно и постају "бесмртне".

Овај опис понашања ћелија повезујемо са раком. И с правом, јер је филаделфијски хромозом један од генетски условљених механизама развоја леукемије.

Формирање леукемије је повезано са неконтролисаним умножавањем белих крвних зрнаца. Филаделфијски хромозом, присутан у ћелијама прекурсора у коштаној сржи, производи огромне количине леукоцита, који затим прелазе у крвоток и могу да нападну различите органе.

Најчешћи тип леукемије повезан са филаделфијским хромозомом је хронична мијелоична леукемија (ЦМЛ) - филаделфијски хромозом се налази код више од 90% пацијената са болешћу.

Само присуство Филаделфијског хромозома није једина основа за квалификацију леукемије као ЦМЛ, јер се може јавити и код других врста леукемије. Ово укључује, између осталог:

  • акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ)
  • (ређе) акутна мијелоична леукемија (АМЛ)
  • леукемије мешовитог типа

Улога филаделфијског хромозома у дијагнози и лечењу леукемија

Откриће Филаделфијског хромозома отворило је многе могућности у дијагнози и терапији леукемија. Дијагноза и класификација типа леукемије тренутно се заснива на неколико врста истраживања:

  • периферна крвна слика са брисом
  • и преглед ћелија коштане сржи

Захваљујући напретку у области цитогенетичке дијагностике (могућност посматрања ћелија под микроскопом са веома великим увећањем) и молекуларне дијагностике (директна ДНК анализа), у случају сумње на леукемију, и филаделфијски хромозом и врше се тестови БЦР-АБЛ фузионих гена. Потврда њиховог присуства је основа за дијагнозу хроничне мијелоичне леукемије (ЦМЛ).

Филаделфијски хромозом као што је поменутораније се може јавити и код других врста леукемије. То је онда користан фактор у класификацији и утицају на избор терапије - специфичан тип леукемије је дефинисан као:

  • Пх (Пхиладелпхиа) -додатни
  • или Пх-негативан

Ако је Пхиладелпхиа хромозом присутан, пацијент обично испуњава услове за циљану терапију иматинибом и његовим дериватима (види доле).

Поред напретка у откривању везе хромозомских мутација са развојем хематолошких карцинома, истраживање филаделфијског хромозома и гена БЦР-АБЛ резултирало је проналаском модерних, циљаних метода против рака терапија.

Захваљујући открићу протеина - продукта БЦР-АБЛ гена, који изазива континуирано, неконтролисано умножавање ћелија, развијене су нове групе лекова. Овај протеин се зове тирозин киназа, а лекови који инхибирају његову активност се називају инхибитори тирозин киназе.

Иматиниб је био први блокатор тирозин киназе који је уведен на фармацеутско тржиште. Употреба овог лека у лечењу хроничне мијелоичне леукемије била је прекретница - лек је високо ефикасан и значајно побољшава прогнозу пацијената. Тренутно је на тржишту доступно више препарата са механизмом деловања сличним Иматинибу. Користе се, између осталог, код оних пацијената код којих Иматиниб није пружио очекивани одговор.

Цитогенетика хромозома Филаделфије је такође корисна у праћењу тока болести и процени одговора на лечење. Смањење броја ћелија са филаделфијским хромозомом у коштаној сржи указује на позитиван одговор на терапију.

О ауторуКрзисзтоф БиалазитеСтудент медицине на Цоллегиум Медицум у Кракову, полако улази у свет сталних изазова рада лекара. Посебно је заинтересована за гинекологију и акушерство, педијатрију и медицину начина живота. Заљубљеник у стране језике, путовања и планинарење.

Прочитајте више чланака овог аутора

Помозите развоју веб локације, дељење чланка са пријатељима!

Категорија:

Онкологија